સ્ટેનલેસ સ્ટીલ 347 / 347H વેલ્ડેડ કોઇલ ટ્યુબ્સ ઝેમિકલ ઘટક, સ્નાયુ કોશિકાઓના મિકેનટ્રાન્સડક્શનમાં ડિસ્ટ્રોફિન ગ્લાયકોપ્રોટીન સંકુલની ભૂમિકા

Nature.com ની મુલાકાત લેવા બદલ આભાર.તમે મર્યાદિત CSS સપોર્ટ સાથે બ્રાઉઝર સંસ્કરણનો ઉપયોગ કરી રહ્યાં છો.શ્રેષ્ઠ અનુભવ માટે, અમે ભલામણ કરીએ છીએ કે તમે અપડેટ કરેલ બ્રાઉઝરનો ઉપયોગ કરો (અથવા Internet Explorer માં સુસંગતતા મોડને અક્ષમ કરો).વધુમાં, ચાલુ સમર્થનની ખાતરી કરવા માટે, અમે શૈલીઓ અને JavaScript વિના સાઇટ બતાવીએ છીએ.
સ્લાઇડર્સ સ્લાઇડ દીઠ ત્રણ લેખો દર્શાવે છે.સ્લાઇડ્સમાંથી આગળ વધવા માટે પાછળના અને આગળના બટનોનો ઉપયોગ કરો અથવા દરેક સ્લાઇડમાંથી આગળ વધવા માટે અંતે સ્લાઇડ કંટ્રોલર બટનોનો ઉપયોગ કરો.

ડિસ્ટ્રોફિન એ હાડપિંજરના સ્નાયુઓ અને કાર્ડિયોમાયોસાઇટ્સમાં ડિસ્ટ્રોફિન-ગ્લાયકોપ્રોટીન કોમ્પ્લેક્સ (DGC) નું મુખ્ય પ્રોટીન છે.ડિસ્ટ્રોફિન એક્ટિન સાયટોસ્કેલેટનને એક્સ્ટ્રા સેલ્યુલર મેટ્રિક્સ (ECM) સાથે જોડે છે.એક્સ્ટ્રા સેલ્યુલર મેટ્રિક્સ અને ઇન્ટ્રાસેલ્યુલર સાયટોસ્કેલેટન વચ્ચેના જોડાણના ભંગાણથી હાડપિંજરના સ્નાયુ કોશિકાઓના હોમિયોસ્ટેસિસ માટે વિનાશક પરિણામો આવી શકે છે, જે સંખ્યાબંધ સ્નાયુબદ્ધ ડિસ્ટ્રોફી તરફ દોરી જાય છે.વધુમાં, કાર્યાત્મક DGC ની ખોટ પ્રગતિશીલ ડાયલેટેડ કાર્ડિયોમાયોપથી અને અકાળ મૃત્યુ તરફ દોરી જાય છે.ડિસ્ટ્રોફિન મોલેક્યુલર સ્પ્રિંગ તરીકે કામ કરે છે અને ડીએચએ સરકોલેમાની અખંડિતતા જાળવવામાં મુખ્ય ભૂમિકા ભજવે છે.વધુમાં, પુરાવા DGC ને મિકેનિસ્ટિક સિગ્નલિંગ સાથે જોડતા એકઠા થઈ રહ્યા છે, જો કે આ ભૂમિકા નબળી રીતે સમજી શકાય છે.આ સમીક્ષા લેખનો હેતુ DGCs અને મિકેનોટ્રાન્સડક્શનમાં તેમની ભૂમિકાનો આધુનિક દૃષ્ટિકોણ પ્રદાન કરવાનો છે.અમે સૌપ્રથમ સ્નાયુ કોષ મિકેનિક્સ અને કાર્ય વચ્ચેના જટિલ સંબંધની ચર્ચા કરીએ છીએ, અને પછી સ્નાયુ કોષની બાયોમિકેનિકલ અખંડિતતાના મિકેનોટ્રાન્સડક્શન અને જાળવણીમાં ડિસ્ટ્રોફિન ગ્લાયકોપ્રોટીન સંકુલની ભૂમિકા પરના તાજેતરના સંશોધનોની સમીક્ષા કરીએ છીએ.છેલ્લે, અમે કાર્ડિયોમાયોપથી પર ખાસ ધ્યાન કેન્દ્રિત કરીને સંભવિત ભાવિ હસ્તક્ષેપના મુદ્દાઓને હાઇલાઇટ કરવા માટે DGC સિગ્નલિંગ મિકેનોસિગ્નલિંગ પાથવે સાથે કેવી રીતે છેદે છે તે સમજવા માટે વર્તમાન સાહિત્યની સમીક્ષા કરીએ છીએ.
કોષો તેમના સૂક્ષ્મ પર્યાવરણ સાથે સતત સંચારમાં હોય છે, અને બાયોમેકેનિકલ માહિતીના અર્થઘટન અને એકીકરણ માટે તેમની વચ્ચે દ્વિ-માર્ગી સંવાદ જરૂરી છે.બાયોમિકેનિક્સ અવકાશ અને સમયમાં એકંદર સેલ્યુલર ફેનોટાઇપને નિયંત્રિત કરીને મુખ્ય અનુગામી ઘટનાઓ (દા.ત., સાયટોસ્કેલેટલ પુનઃ ગોઠવણી) ને નિયંત્રિત કરે છે.કાર્ડિયોમાયોસાઇટ્સમાં આ પ્રક્રિયા માટે કેન્દ્રિય છે કોસ્ટલ પ્રદેશ, તે પ્રદેશ જ્યાં સાર્કોલેમા ઇન્ટિગ્રિન-ટેલિન-વિનક્યુલિન અને ડિસ્ટ્રોફિન-ગ્લાયકોપ્રોટીન (DGC) સંકુલના બનેલા સાર્કોમેર સાથે જોડાય છે.અંતઃકોશિક સાયટોસ્કેલેટન સાથે જોડાયેલ, આ અલગ ફોકલ એડહેસન્સ (FAs) બાયોમિકેનિકલ અને બાયોકેમિકલ સેલ્યુલર ફેરફારોના કાસ્કેડનો પ્રચાર કરે છે જે ભિન્નતા, પ્રસાર, ઓર્ગેનોજેનેસિસ, સ્થળાંતર, રોગની પ્રગતિ અને વધુને નિયંત્રિત કરે છે.બાયોકેમિકલ અને/અથવા (એપીઆઈ) આનુવંશિક ફેરફારોમાં બાયોમેકનિકલ દળોનું રૂપાંતર મિકેનોટ્રાન્સડક્શન1 તરીકે ઓળખાય છે.
ઇન્ટિગ્રિન ટ્રાન્સમેમ્બ્રેન રીસેપ્ટર 2 લાંબા સમયથી કોષોમાં એક્સ્ટ્રા સેલ્યુલર મેટ્રિક્સને એન્કર કરવા અને આંતરિક અને બાહ્ય સિગ્નલિંગની મધ્યસ્થી કરવા માટે જાણીતું છે.ઇન્ટિગ્રિન્સ સાથે સમાંતર, DGCs ECM ને સાયટોસ્કેલેટન સાથે જોડે છે, કોષ 3 ની બહાર અને અંદરની વચ્ચે એક મહત્વપૂર્ણ કડી સ્થાપિત કરે છે.પૂર્ણ-લંબાઈના ડિસ્ટ્રોફિન (Dp427) મુખ્યત્વે કાર્ડિયાક અને હાડપિંજરના સ્નાયુઓમાં વ્યક્ત થાય છે, પરંતુ તે રેટિના અને પુર્કિન્જે પેશી4 સહિત સેન્ટ્રલ નર્વસ સિસ્ટમના પેશીઓમાં પણ જોવા મળે છે.ઇન્ટિગ્રિન્સ અને ડીજીસીમાં પરિવર્તનો સ્નાયુબદ્ધ ડિસ્ટ્રોફી અને પ્રોગ્રેસિવ ડિલેટેડ કાર્ડિયોમાયોપથી (ડીસીએમ) (કોષ્ટક 1)5,6ના કારણો હોવાનું માનવામાં આવે છે.ખાસ કરીને, સેન્ટ્રલ ડિસ્ટ્રોફિન પ્રોટીન DGC ને એન્કોડ કરતા DMD મ્યુટેશન ડ્યુચેન મસ્ક્યુલર ડિસ્ટ્રોફી (DMD)7નું કારણ બને છે.DGC એ α- અને β-dystroglycan (α/β-DG), સાર્કોગ્લાયકન-સ્પેનિન, ડિસ્ટ્રોફિન અને ડિસ્ટ્રોફિન 8 સહિત અનેક પેટા કોમ્પ્લેક્સનું બનેલું છે.
ડિસ્ટ્રોફિન એ DMD (Xp21.1-Xp22) દ્વારા એન્કોડ કરાયેલ સાયટોસ્કેલેટલ પ્રોટીન છે જે DGC જાળવવામાં કેન્દ્રીય ભૂમિકા ભજવે છે.DGC સ્ટ્રાઇટેડ સ્નાયુ પેશીના પ્લાઝ્મા મેમ્બ્રેન, સાર્કોલેમાની અખંડિતતા જાળવી રાખે છે.ડિસ્ટ્રોફિન મોલેક્યુલર સ્પ્રિંગ અને મોલેક્યુલર સ્કેફોલ્ડ 9,10 તરીકે કામ કરીને સંકોચનને કારણે થતા નુકસાનને વધુ ઘટાડે છે.પૂર્ણ-લંબાઈના ડિસ્ટ્રોફિનનું પરમાણુ વજન 427 kDa છે, જો કે, DMDમાં ઘણા આંતરિક પ્રમોટર્સને કારણે, Dp7111 સહિત કેટલાક કુદરતી રીતે બનતા કપાયેલા આઇસોફોર્મ્સ છે.
એક્સેસરી પ્રોટીન ડિસ્ટ્રોફિનમાં સ્થાનીકૃત હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું છે, જેમાં સાચા મિકેનોટ્રાન્સડ્યુસર્સ જેવા કે ન્યુરોનલ નાઈટ્રિક ઓક્સાઇડ સિન્થેઝ (એનએનઓએસ), યસ-સંબંધિત પ્રોટીન (વાયએપી), અને કેવિઓલિન-3, આમ સેલ્યુલર સિગ્નલિંગના મહત્વપૂર્ણ ઘટકોનું પ્રતિનિધિત્વ કરે છે.સંયોજનો 12, 13, 14. સંલગ્નતા ઉપરાંત, કોષો અને મેટ્રિક્સ વચ્ચેની ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ સાથે સંકળાયેલ સેલ્યુલર મિકેનિઝમ, ઇન્ટિગ્રિન્સ અને તેમના ડાઉનસ્ટ્રીમ લક્ષ્યો દ્વારા રચાય છે, આ બે સંકુલ કોષની "અંદર" અને "બહાર" વચ્ચેના ઇન્ટરફેસને રજૂ કરે છે. .આ કેન્દ્રીય સંલગ્નતાને અસામાન્ય વિનાશથી સુરક્ષિત કરવી એ કોષના વર્તન અને અસ્તિત્વ માટે મહત્વપૂર્ણ છે.વધુમાં, ડેટા સપોર્ટ કરે છે કે ડિસ્ટ્રોફિન મિકેનસેન્સિટિવ આયન ચેનલોનું મોડ્યુલેટર છે, જેમાં સ્ટ્રેચ-એક્ટિવેટેડ ચેનલો, ખાસ કરીને એલ-ટાઈપ Ca2+ ચેનલો અને TRPC 15 ચેનલોનો સમાવેશ થાય છે.
સ્ટ્રાઇટેડ સ્નાયુ કોશિકાઓના હોમિયોસ્ટેટિક કાર્ય માટે ડિસ્ટ્રોફિન મહત્વપૂર્ણ હોવા છતાં, ચોક્કસ સહાયક પદ્ધતિઓ ઓછી સ્પષ્ટ છે, ખાસ કરીને ડિસ્ટ્રોફિનની ભૂમિકા અને તેની મિકેનોસેન્સર અને યાંત્રિક રક્ષક તરીકે કાર્ય કરવાની ક્ષમતા.ડિસ્ટ્રોફિનના નુકશાનને કારણે, કેટલાક અનુત્તરિત પ્રશ્નો ઉભા થયા છે, જેમાં નીચેનાનો સમાવેશ થાય છે: શું યાંત્રિક સંવેદી પ્રોટીન જેમ કે YAP અને AMPK સરકોલેમામાં ખોટા સ્થાને છે;શું ત્યાં ઇન્ટિગ્રિન્સ સાથે ક્રોસસ્ટૉક છે, એવા સંજોગો છે જે અસામાન્ય મિકેનૉટ્રાન્સડક્શન તરફ દોરી શકે છે?આ તમામ લક્ષણો DMD ધરાવતા દર્દીઓમાં જોવા મળતા ગંભીર DCM ફેનોટાઇપમાં ફાળો આપી શકે છે.
વધુમાં, એકંદર DMD ફેનોટાઇપ સાથે સેલ્યુલર બાયોમિકેનિક્સમાં ફેરફારોનું જોડાણ મહત્વપૂર્ણ ક્લિનિકલ અસરો ધરાવે છે.DMD એ X-લિંક્ડ સ્નાયુબદ્ધ ડિસ્ટ્રોફી છે જે 1:3500-5000 પુરુષોને અસર કરે છે, જે ગતિશીલતાના પ્રારંભિક નુકશાન (<5 વર્ષ) અને પ્રગતિશીલ DCM દ્વારા વર્ગીકૃત થયેલ છે જે અન્ય ઇટીઓલોજી16,17,18 ના DCM કરતાં નોંધપાત્ર રીતે ખરાબ પૂર્વસૂચન સાથે છે.
ડિસ્ટ્રોફિન નુકશાનના બાયોમિકેનિક્સનું સંપૂર્ણ વર્ણન કરવામાં આવ્યું નથી, અને અહીં અમે એવી કલ્પનાને સમર્થન આપતા પુરાવાઓની સમીક્ષા કરીએ છીએ કે ડિસ્ટ્રોફિન ખરેખર મિકેનપ્રોટેક્ટિવ ભૂમિકા ભજવે છે, એટલે કે સાર્કોલેમાની અખંડિતતા જાળવવી, અને મિકેનોટ્રાન્સડક્શનમાં મહત્વપૂર્ણ છે.વધુમાં, અમે ઇન્ટિગ્રિન્સ સાથે મહત્વપૂર્ણ ક્રોસસ્ટૉક સૂચવતા પુરાવાઓની સમીક્ષા કરી, ખાસ કરીને સ્ટ્રાઇટેડ સ્નાયુ કોશિકાઓમાં લેમિનિન α7β1D બંધનકર્તા.
ડીએમડીમાં મોટી સંખ્યામાં પરિવર્તનો માટે નિવેશ અને કાઢી નાખવા જવાબદાર છે, 72% પરિવર્તનો આવા પરિવર્તનને કારણે થાય છે.તબીબી રીતે, ડીએમડી બાળપણમાં (≤5 વર્ષ) હાયપોટેન્શન, હકારાત્મક ગોવરની નિશાની, વય-સંબંધિત ફેરફારોમાં વિલંબિત પ્રગતિ, માનસિક મંદતા અને હાડપિંજરના સ્નાયુઓની કૃશતા સાથે રજૂ કરે છે.શ્વસનની તકલીફ એ ઐતિહાસિક રીતે DMD દર્દીઓમાં મૃત્યુનું મુખ્ય કારણ છે, પરંતુ સુધારેલ સહાયક સંભાળ (કોર્ટિકોસ્ટેરોઇડ્સ, સતત હકારાત્મક એરવે પ્રેશર) આ દર્દીઓમાં આયુષ્યમાં વધારો કરે છે, અને 1990 પછી જન્મેલા DMD દર્દીઓની સરેરાશ ઉંમર 28.1 વર્ષ 20,21 છે. ..જો કે, જેમ જેમ દર્દીનું અસ્તિત્વ વધે છે, તેમ તેમ અન્ય કાર્ડિયોમાયોપેથીની સરખામણીમાં પ્રગતિશીલ DCM નું પૂર્વસૂચન નોંધપાત્ર રીતે વધુ ખરાબ છે16, જે અંતિમ તબક્કામાં હૃદયની નિષ્ફળતા તરફ દોરી જાય છે, જે હાલમાં મૃત્યુનું મુખ્ય કારણ છે, જે DMD મૃત્યુના આશરે 50% માટે જવાબદાર છે.
પ્રગતિશીલ DCM એ ડાબા ક્ષેપકમાં વધારો અને અનુપાલન, વેન્ટ્રિક્યુલર થિનિંગ, ફાઈબ્રોફેટી ઘૂસણખોરીમાં વધારો, સિસ્ટોલિક કાર્યમાં ઘટાડો અને એરિથમિયાની વધેલી આવર્તન દ્વારા વર્ગીકૃત થયેલ છે.ડીએમડી ધરાવતા દર્દીઓમાં ડીસીએમની ડિગ્રી કિશોરાવસ્થાના અંતમાં (90% થી 18 વર્ષની વય) લગભગ સાર્વત્રિક હોય છે, પરંતુ 8,22 વર્ષની ઉંમરના 10 વર્ષ સુધીમાં લગભગ 59% દર્દીઓમાં હાજર હોય છે.આ મુદ્દાને સંબોધિત કરવું મહત્વપૂર્ણ છે કારણ કે ડાબા વેન્ટ્રિક્યુલર ઇજેક્શન અપૂર્ણાંક દર વર્ષે 1.6% ના દરે સતત ઘટી રહ્યો છે.
DMD ધરાવતા દર્દીઓમાં કાર્ડિયાક એરિથમિયા સામાન્ય છે, ખાસ કરીને સાઇનસ ટાકીકાર્ડિયા અને વેન્ટ્રિક્યુલર ટાકીકાર્ડિયા, અને તે અચાનક કાર્ડિયાક મૃત્યુનું કારણ છે22.એરિથમિયા ફાઈબ્રોફેટી ઘૂસણખોરીનું પરિણામ છે, ખાસ કરીને સબબેસલ ડાબા વેન્ટ્રિકલમાં, જે રીટર્ન સર્કિટરી તેમજ [Ca2+]i પ્રોસેસિંગ ડિસફંક્શન અને આયન ચેનલ ડિસફંક્શન 24,25ને નબળી પાડે છે.ક્લિનિકલ કાર્ડિયાક પ્રેઝન્ટેશનની માન્યતા મહત્વપૂર્ણ છે, કારણ કે પ્રારંભિક સારવારની વ્યૂહરચના ગંભીર DCM ની શરૂઆતમાં વિલંબ કરી શકે છે.
કાર્ડિયાક ડિસફંક્શન અને હાડપિંજરના સ્નાયુઓની બિમારીની સારવારનું મહત્વ એક રસપ્રદ અભ્યાસમાં દર્શાવવામાં આવ્યું છે જેમાં DMD માં હાજર અંતર્ગત કાર્ડિયાક સમસ્યાઓને સંબોધ્યા વિના હાડપિંજરના સ્નાયુ પેશીઓને સુધારવાની અસરોનો અભ્યાસ કરવા માટે mdx26 નામના DMD ના માઉસ મોડલનો ઉપયોગ કરવામાં આવ્યો હતો.અહીં, લેખકોએ હાડપિંજરના સ્નાયુમાં સુધારણા પછી કાર્ડિયાક ડિસફંક્શનમાં વિરોધાભાસી 5-ગણો વધારો દર્શાવ્યો હતો, અને ઉંદરના ઇજેક્શન અપૂર્ણાંકમાં નોંધપાત્ર ઘટાડો થયો હતો26.હાડપિંજરના સ્નાયુઓની સુધારેલ કાર્ય ઉચ્ચ શારીરિક પ્રવૃત્તિને મ્યોકાર્ડિયમ પર વધુ તાણ લાવવાની મંજૂરી આપે છે, જે તેને સામાન્ય નિષ્ક્રિયતા માટે વધુ સંવેદનશીલ બનાવે છે.આ સામાન્ય રીતે ડીએમડી દર્દીઓની સારવારના મહત્વને પ્રકાશિત કરે છે અને એકલા હાડપિંજરના સ્નાયુ ઉપચાર સામે સાવચેતી રાખે છે.
ડીજીસી ઘણા વધારાના કાર્યો કરે છે, એટલે કે, સાર્કોલેમ્માને માળખાકીય સ્થિરતા પ્રદાન કરે છે, મોલેક્યુલર સ્કેફોલ્ડ બને છે જે સિગ્નલિંગ લિંક તરીકે કામ કરે છે, મિકેનસેન્સિટિવ આયન ચેનલોનું નિયમન કરે છે, કોસ્ટલ મિકેનોટ્રાન્સડક્શનનો મુખ્ય ભાગ છે, અને પ્રદેશમાં લેટરલ ફોર્સના ટ્રાન્સમિશનમાં ભાગ લે છે. પાંસળી (ફિગ. 1b)..ડિસ્ટ્રોફિન આ ક્ષમતામાં કેન્દ્રિય ભૂમિકા ભજવે છે, અને ઘણા આંતરિક પ્રમોટર્સની હાજરીને કારણે, ત્યાં ઘણા જુદા જુદા આઇસોફોર્મ્સ છે, દરેક વિવિધ પેશીઓમાં અલગ ભૂમિકા ભજવે છે.વિવિધ ડિસ્ટ્રોફિન આઇસોફોર્મ્સની વિભેદક પેશી અભિવ્યક્તિ એ કલ્પનાને સમર્થન આપે છે કે દરેક આઇસોફોર્મ અલગ ભૂમિકા ભજવે છે.ઉદાહરણ તરીકે, કાર્ડિયાક પેશી સંપૂર્ણ લંબાઈ (Dp427m) તેમજ ડિસ્ટ્રોફિનના ટૂંકા Dp71m આઇસોફોર્મને વ્યક્ત કરે છે, જ્યારે હાડપિંજરની પેશીઓ ફક્ત બેમાંથી પ્રથમને વ્યક્ત કરે છે.દરેક પેટાપ્રકારની ભૂમિકાનું અવલોકન માત્ર તેના શારીરિક કાર્યને જ નહીં, પણ સ્નાયુબદ્ધ ડિસ્ટ્રોફીના પેથોજેનેસિસને પણ જાહેર કરી શકે છે.
પૂર્ણ-લંબાઈના ડિસ્ટ્રોફિન (Dp427m) અને નાના, કપાયેલા Dp71 આઇસોફોર્મની યોજનાકીય રજૂઆત.ડિસ્ટ્રોફિનમાં 24 સ્પેક્ટ્રિન રિપીટ હોય છે જે ચાર લૂપ્સ દ્વારા અલગ પડે છે, તેમજ એક્ટિન-બાઈન્ડિંગ ડોમેન (ABD), સિસ્ટીન-રિચ (CR) ડોમેન અને C-ટર્મિનસ (CT) હોય છે.કી બંધનકર્તા ભાગીદારોને ઓળખવામાં આવ્યા છે, જેમાં માઇક્રોટ્યુબ્યુલ્સ (MTs) અને સાર્કોલેમાનો સમાવેશ થાય છે.Dp71 ના ઘણા isoforms છે, Dp71m એ સ્નાયુ પેશીનો ઉલ્લેખ કરે છે અને Dp71b એ નર્વસ પેશીના આઇસોફોર્મનો સંદર્ભ આપે છે.ખાસ કરીને, Dp71f એ ન્યુરોન્સના સાયટોપ્લાઝમિક આઇસોફોર્મનો સંદર્ભ આપે છે.b ડિસ્ટ્રોફિન-ગ્લાયકોપ્રોટીન કોમ્પ્લેક્સ (DHA) સમગ્ર સારકોલેમામાં સ્થિત છે.બાયોમિકેનિકલ દળો ECM અને F-actin વચ્ચે સ્વિચ કરે છે.DGCs અને ઇન્ટિગ્રિન એડહેસન વચ્ચે સંભવિત ક્રોસસ્ટૉકની નોંધ લો, Dp71 ફોકલ એડહેસન્સમાં ભૂમિકા ભજવી શકે છે.Biorender.com સાથે બનાવેલ છે.
ડીએમડી એ સૌથી સામાન્ય સ્નાયુબદ્ધ ડિસ્ટ્રોફી છે અને તે ડીએમડીમાં પરિવર્તનને કારણે થાય છે.જો કે, એન્ટિ-ડિસ્ટ્રોફિનની ભૂમિકા વિશેની અમારી વર્તમાન સમજની સંપૂર્ણ પ્રશંસા કરવા માટે, તેને સમગ્ર રીતે DGCના સંદર્ભમાં મૂકવું મહત્વપૂર્ણ છે.આમ, અન્ય ઘટક પ્રોટીનનું ટૂંકમાં વર્ણન કરવામાં આવશે.1980 ના દાયકાના અંતમાં ડીજીસીની પ્રોટીન રચનાનો અભ્યાસ શરૂ થયો, જેમાં ડિસ્ટ્રોફિન પર વિશેષ ધ્યાન આપવામાં આવ્યું.Koenig27,28, Hoffman29 અને Ervasti30 એ સ્ટ્રાઇટેડ સ્નાયુ31 માં 427 kDa પ્રોટીન, ડિસ્ટ્રોફિનને ઓળખીને મહત્વપૂર્ણ શોધ કરી.
ત્યારબાદ, અન્ય પેટાકોમ્પ્લેક્સ ડિસ્ટ્રોફિન સાથે સંકળાયેલા હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું હતું, જેમાં સાર્કોગ્લાયકેન, ડિસ્ટ્રોફિન ટ્રાન્સમેમ્બ્રેન સબકોમ્પ્લેક્સ, ડિસબ્રેવિન અને સિન્ટ્રોફિન્સ8નો સમાવેશ થાય છે, જે એકસાથે વર્તમાન DGC મોડલની રચના કરે છે.આ વિભાગ સૌપ્રથમ વ્યક્તિગત ઘટકોની વિગતવાર તપાસ કરતી વખતે મિકેનોસેન્સરી ધારણામાં DGCની ભૂમિકા માટેના પુરાવાનો પ્રસાર કરશે.
સ્ટ્રાઇટેડ સ્નાયુ પેશીમાં હાજર પૂર્ણ-લંબાઈનું ડિસ્ટ્રોફિન આઇસોફોર્મ Dp427m છે (દા.ત. "m" તેને મગજથી અલગ પાડવા માટે સ્નાયુ માટે) અને તે કાર્ડિયોમાયોસાઇટ સાર્કોલેમા હેઠળ સ્થિત ચાર કાર્યાત્મક ડોમેન્સ સાથેનું એક મોટું સળિયા આકારનું પ્રોટીન છે, ખાસ કરીને દરિયાકાંઠાના પ્રદેશમાં. 29, 32. Dp427m, Xp21.1 પર DMD જનીન દ્વારા એન્કોડ કરવામાં આવ્યું છે, જેમાં 2.2 મેગાબેઝ પર જનરેટ થયેલા 79 એક્સોન્સનો સમાવેશ થાય છે અને આ રીતે તે આપણા જીનોમ8માં સૌથી મોટું જનીન છે.
ડીએમડીમાં કેટલાક આંતરિક પ્રમોટર્સ બહુવિધ કાપેલા ડિસ્ટ્રોફિન આઇસોફોર્મ્સ ઉત્પન્ન કરે છે, જેમાંથી કેટલાક પેશી વિશિષ્ટ છે.Dp427m ની તુલનામાં, Dp71m નોંધપાત્ર રીતે કાપવામાં આવે છે અને તેમાં સ્પેક્ટ્રિન રિપીટ ડોમેન અથવા N-ટર્મિનલ ABD ડોમેનનો અભાવ છે.જો કે, Dp71m C-ટર્મિનલ બંધનકર્તા માળખું જાળવી રાખે છે.કાર્ડિયોમાયોસાઇટ્સમાં, Dp71m ની ભૂમિકા અસ્પષ્ટ છે, પરંતુ તે T ટ્યુબ્યુલ્સમાં સ્થાનીકૃત હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું છે, જે સૂચવે છે કે તે ઉત્તેજના-સંકોચન જોડાણ 33,34,35 ને નિયંત્રિત કરવામાં મદદ કરી શકે છે.અમારા જ્ઞાન મુજબ, કાર્ડિયાક પેશીઓમાં Dp71m ની તાજેતરની શોધ પર થોડું ધ્યાન આપવામાં આવ્યું છે, પરંતુ કેટલાક અભ્યાસો સૂચવે છે કે તે સ્ટ્રેચ-એક્ટિવેટેડ આયન ચેનલો સાથે સંકળાયેલું છે, અને માસુબુચીએ સૂચવ્યું છે કે તે nNOS33 ના નિયમનમાં ભૂમિકા ભજવી શકે છે., 36. આમ કરવાથી, Dp71 ને ન્યુરોફિઝિયોલોજી અને પ્લેટલેટ સંશોધનમાં નોંધપાત્ર ધ્યાન આપવામાં આવ્યું છે, એવા ક્ષેત્રો કે જે કાર્ડિયોમાયોસાઇટ્સમાં ભૂમિકાની સમજ આપી શકે છે37,38,39.
નર્વસ પેશીઓમાં, Dp71b આઇસોફોર્મ મુખ્યત્વે વ્યક્ત કરવામાં આવે છે, જેમાં 14 આઇસોફોર્મ્સ નોંધાયા છે38.Dp71b, સેન્ટ્રલ નર્વસ સિસ્ટમમાં એક્વાપોરિન 4 અને કિર4.1 પોટેશિયમ ચેનલોના મહત્વપૂર્ણ નિયમનકારને કાઢી નાખવાથી રક્ત-મગજની અવરોધની અભેદ્યતામાં ફેરફાર જોવા મળ્યો છે.આયન ચેનલ નિયમનમાં Dp71b ની ભૂમિકાને જોતાં, Dp71m કાર્ડિયોમાયોસાઇટ્સમાં સમાન ભૂમિકા ભજવી શકે છે.
કોસ્ટલ ગેન્ગ્લિયામાં ડીજીસીની હાજરી તરત જ મિકેનોટ્રાન્સડક્શનમાં ભૂમિકા સૂચવે છે, અને ખરેખર તે ઇન્ટિગ્રિન-ટેલિન-વિનક્યુલિન કોમ્પ્લેક્સ 41 સાથે સહ-સ્થાનિકીકરણ માટે દર્શાવવામાં આવ્યું છે.વધુમાં, કોસ્ટલ સેગમેન્ટ ટ્રાંસવર્સ મિકેનોટ્રાન્સડક્શનનું કેન્દ્ર છે તે જોતાં, અહીં Dp427m નું સ્થાનિકીકરણ કોષોને સંકોચન-પ્રેરિત નુકસાનથી બચાવવામાં તેની ભૂમિકાને પ્રકાશિત કરે છે.આગળ, Dp427m એક્ટિન અને માઇક્રોટ્યુબ્યુલ સાયટોસ્કેલેટન સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરે છે, જેનાથી અંતઃકોશિક વાતાવરણ અને બાહ્યકોષીય મેટ્રિક્સ વચ્ચે જોડાણ પૂર્ણ થાય છે.
એક્ટિન-બંધનકર્તા ડોમેન 1 (ABD1) ધરાવતા N-ટર્મિનસમાં બે કેલ્મોડ્યુલિન હોમોલોજી ડોમેન્સ (CH)નો સમાવેશ થાય છે જે F-actin સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરવા અને γ-actin isoform ને sarcolemma42,43 પર એન્કર કરવા માટે જરૂરી છે.ડિસ્ટ્રોફિન સબસર્કોલેમલ સાયટોસ્કેલેટન સાથે જોડીને કાર્ડિયોમાયોસાઇટ્સની એકંદર વિસ્કોએલાસ્ટીસીટીમાં ફાળો આપી શકે છે, અને કોસ્ટલ ગેંગલિયામાં તેનું સ્થાનિકીકરણ મિકેનૉટ્રાન્સડક્શન તેમજ મિકેનોપ્રોટેક્શન44,45માં તેની સંડોવણીને સમર્થન આપે છે.
કેન્દ્રીય કોર ડોમેનમાં 24 સ્પેક્ટ્રિન જેવા પુનરાવર્તિત પ્રોટીનનો સમાવેશ થાય છે, જેમાંથી પ્રત્યેકની લંબાઈ આશરે 100 એમિનો એસિડ અવશેષો છે.સ્પેક્ટ્રિન રિપીટ ચાર હિન્જ ડોમેન્સ સાથે છેદાય છે, જે પ્રોટીનને લવચીકતા અને ઉચ્ચ ડિગ્રી એક્સટેન્સિબિલિટી આપે છે.ડિસ્ટ્રોફિન સ્પેક્ટ્રિનનું પુનરાવર્તન 21 nm થી 84 nm સુધી વિસ્તરેલ દળોની શારીરિક શ્રેણી (15-30 pN) માં પ્રગટ થઈ શકે છે, જે માયોસિન સંકોચન 46 માટે પ્રાપ્ત કરી શકાય તેવા દળો છે.સ્પેક્ટ્રિન રિપીટ ડોમેનની આ વિશેષતાઓ ડિસ્ટ્રોફિનને મોલેક્યુલર શોક શોષક તરીકે કામ કરવાની મંજૂરી આપે છે.
Dp427m ની કેન્દ્રિય લાકડી, ખાસ કરીને, ફોસ્ફેટીડીલસરીન 47,48 સાથે હાઇડ્રોફોબિક અને ઇલેક્ટ્રોસ્ટેટિક ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ દ્વારા, સાર્કોલેમામાં તેના સ્થાનિકીકરણની ખાતરી કરે છે.રસપ્રદ વાત એ છે કે, ડિસ્ટ્રોફિનનું કેન્દ્રિય કોર હાડપિંજર અને કાર્ડિયાક પેશીઓમાં સરકોલેમા ફોસ્ફોલિપિડ્સ સાથે અલગ રીતે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરે છે, સંભવતઃ વિવિધ વસંત પેટર્નને પ્રતિબિંબિત કરે છે.ગંભીર, જ્યારે હાડપિંજરના સ્નાયુઓ પણ R10-R1249 સાથે સંકળાયેલા છે.
γ-એક્ટિન સાયટોસ્કેલેટન સાથે જોડાવા માટે ABD2 સ્પેક્ટ્રિન રિપીટ 11-17 પ્રદેશની જરૂર છે, જેમાં મૂળભૂત એમિનો એસિડ અવશેષોનો સમાવેશ થાય છે અને તે F-actin-બંધનકર્તા CH ડોમેનથી અલગ છે.માઇક્રોટ્યુબ્યુલ્સ ડાયસ્ટ્રોફિનના કોર ડોમેન સાથે સીધી ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરે છે, આ ક્રિયાપ્રતિક્રિયાને 4-15 અને 20-23 પુનરાવર્તનના સ્પેક્ટ્રિન અવશેષોની જરૂર છે, અને આ સાઇટ પર માઇક્રોટ્યુબ્યુલ્સની રચનાને રોકવા માટે એન્કીરીન બીની હાજરી જરૂરી છે.ટ્યુબ ગેરહાજર છે 50,51,52.માઇક્રોટ્યુબ્યુલ્સ અને ડિસ્ટ્રોફિન વચ્ચેનું અંતર પ્રતિક્રિયાશીલ ઓક્સિજન પ્રજાતિઓ (X-ROS) વધારીને DMD પેથોલોજીને વધારે છે તેવું દર્શાવવામાં આવ્યું છે.
એન્કાયરીન બી દ્વારા સીઆર ડોમેન એ સરકોલેમલ ફોસ્ફોલિપિડ્સ52 માટેનું બીજું એન્કર છે.ડિસ્ટ્રોફિન/ડીજીસીના પાંસળી સ્થાનિકીકરણ માટે એન્કીરીન-બી અને એન્કીરીન-જી જરૂરી છે, અને તેમની ગેરહાજરી ડીજીસી52 ની વિખરાયેલી સરકોલેમલ પેટર્નમાં પરિણમે છે.
CR ડોમેનમાં WW બંધનકર્તા ડોમેન છે જે β-DG ના PPxY બંધનકર્તા મોટિફ સાથે સીધો સંપર્ક કરે છે.ડિસ્ટ્રોફિન-ગ્લાયકેન કોમ્પ્લેક્સ સાથે જોડીને, ડિસ્ટ્રોફિન સેલ 54 ની અંદર અને બહારની કડીને પૂર્ણ કરે છે.આ જોડાણ સ્ટ્રાઇટેડ સ્નાયુ માટે મહત્વપૂર્ણ છે, કારણ કે એ હકીકત દ્વારા પુરાવા મળે છે કે ECM અને કોષના આંતરિક ભાગ વચ્ચેના જોડાણમાં વિક્ષેપ જીવન-મર્યાદિત સ્નાયુબદ્ધ ડિસ્ટ્રોફી તરફ દોરી જાય છે.
છેલ્લે, સીટી ડોમેન એ અત્યંત સંરક્ષિત પ્રદેશ છે જે કોઇલ કરેલ હેલિક્સ બનાવે છે અને α-dystrobrevin અને α1-,β1-સિન્ટ્રોફિન્સ55,56 સાથે જોડાવા માટે મહત્વપૂર્ણ છે.α-dystrobrevin એ ડિસ્ટ્રોફિનના CT ડોમેન સાથે જોડાય છે અને sarcolemma57 માં ડિસ્ટ્રોફિન માટે વધારાની પ્રતિકાર પૂરી પાડે છે.
ગર્ભ અને ગર્ભના વિકાસ દરમિયાન, યુટ્રોફિન એન્ડોથેલિયલ કોશિકાઓ, નર્વસ પેશીઓ અને સ્ટ્રાઇટેડ સ્નાયુ પેશી 58 સહિત વિવિધ પેશીઓમાં વ્યાપકપણે વ્યક્ત થાય છે.યુટ્રોફિન રંગસૂત્ર 6q પર સ્થિત UTRN દ્વારા વ્યક્ત થાય છે અને 80% પ્રોટીન હોમોલોજી સાથે ડિસ્ટ્રોફિન ઓટોલોગ છે.વિકાસ દરમિયાન, યુટ્રોફિન સરકોલેમામાં સ્થાનીકૃત થાય છે પરંતુ જન્મ પછીના સ્ટ્રાઇટેડ સ્નાયુ પેશીઓમાં સ્પષ્ટપણે દબાવવામાં આવે છે, જ્યાં તેને ડિસ્ટ્રોફિન દ્વારા બદલવામાં આવે છે.જન્મ પછી, યુટ્રોફિનનું સ્થાનિકીકરણ કંડરા અને હાડપિંજરના સ્નાયુઓના ચેતાસ્નાયુ જંકશન સુધી મર્યાદિત છે 58,59.
યુટ્રોફિન બંધનકર્તા ભાગીદારો વ્યાપકપણે ડિસ્ટ્રોફિન્સ જેવા જ છે, જોકે કેટલાક મુખ્ય તફાવતો વર્ણવવામાં આવ્યા છે.ઉદાહરણ તરીકે, ડિસ્ટ્રોફિન તેના WW ડોમેન દ્વારા β-DG સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરે છે, જે તેના CT પ્રદેશમાં ZZ ડોમેન (બે ઝીંક આયનોને બાંધવાની તેની ક્ષમતા માટે નામ આપવામાં આવ્યું છે) દ્વારા સ્થિર થાય છે, જ્યાં સિસ્ટીક એસિડ અવશેષો 3307-3354 ખાસ કરીને આ ક્રિયાપ્રતિક્રિયા માટે મહત્વપૂર્ણ છે60 ., 61. યુટ્રોફિન WW/ZZ ડોમેન દ્વારા β-DG સાથે પણ જોડાય છે, પરંતુ આ ક્રિયાપ્રતિક્રિયાને સમર્થન આપતા ચોક્કસ અવશેષો ડિસ્ટ્રોફિન અવશેષોથી અલગ છે (ડિસ્ટ્રોફિનમાં 3307–3345 અને યુટ્રોફિનમાં 3064–3102) 60,61.મહત્ત્વપૂર્ણ રીતે, યુટ્રોફિનનું β-DG સાથેનું બંધન ડિસ્ટ્રોફિન 61 ની સરખામણીમાં લગભગ 2-ગણું ઓછું હતું. સ્પેક્ટ્રિન 11-17 રિપીટ દ્વારા ડિસ્ટ્રોફિન એફ-એક્ટિન સાથે જોડાયા હોવાનું નોંધાયું છે, જ્યારે યુટ્રોફિનમાં સમાન સાઇટ્સ એફ-એક્ટિન સાથે જોડાઈ શકતી નથી. ઉચ્ચ સાંદ્રતા, પરંતુ તેમના CH-ડોમેન્સ દ્વારા ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરી શકે છે.62,63,64ની કાર્યવાહી.છેલ્લે, ડિસ્ટ્રોફિનથી વિપરીત, યુટ્રોફિન માઇક્રોટ્યુબ્યુલ્સ51 સાથે જોડાઈ શકતું નથી.
બાયોમેકનિકલી રીતે, યુટ્રોફિન સ્પેક્ટ્રિન રિપીટમાં ડિસ્ટ્રોફિન65ની તુલનામાં એક અલગ ખુલ્લી પેટર્ન હોય છે.યુટ્રોફિન-સ્પેક્ટ્રિન ઉચ્ચ દળો પર જમાવટનું પુનરાવર્તન કરે છે, ટાઇટિન જેવું જ પરંતુ ડિસ્ટ્રોફિન65 નહીં.આ તેના સ્થાનિકીકરણ અને કંડરા જંકશન પર કઠોર સ્થિતિસ્થાપક બળના પ્રસારણમાં ભૂમિકા સાથે સુસંગત છે, પરંતુ સંકોચન 65 દ્વારા પ્રેરિત બફરિંગ દળોમાં મોલેક્યુલર સ્પ્રિંગ તરીકે કાર્ય કરવા માટે યુટ્રોફિનને ઓછું યોગ્ય બનાવી શકે છે.એકસાથે લેવામાં આવે તો, આ ડેટા સૂચવે છે કે યુટ્રોફિન ઓવરએક્સપ્રેશનની હાજરીમાં મિકેનોટ્રાન્સડક્શન અને મિકેનોબફરિંગ ક્ષમતાઓમાં ફેરફાર થઈ શકે છે, ખાસ કરીને વિવિધ બંધનકર્તા ભાગીદારો/મિકેનિઝમ્સ આપવામાં આવે છે, જો કે આ માટે વધુ પ્રાયોગિક અભ્યાસની જરૂર છે.
કાર્યાત્મક દૃષ્ટિકોણથી, હકીકત એ છે કે યુટ્રોફિનને ડિસ્ટ્રોફિનની સમાન અસરો હોવાનું માનવામાં આવે છે તે તેને DMD66,67 માટે સંભવિત સારવાર લક્ષ્ય બનાવે છે.વાસ્તવમાં, કેટલાક ડીએમડી દર્દીઓ યુટ્રોફિનને ઓવરએક્સપ્રેસ કરતા દર્શાવવામાં આવ્યા છે, સંભવતઃ વળતરની પદ્ધતિ તરીકે, અને ફેનોટાઇપને યુટ્રોફિન ઓવરએક્સપ્રેસન 68 સાથે માઉસ મોડેલમાં સફળતાપૂર્વક પુનઃસ્થાપિત કરવામાં આવ્યું છે.જ્યારે યુટ્રોફિનનું અપરેગ્યુલેશન એ સંભવિત ઉપચારાત્મક વ્યૂહરચના છે, યુટ્રોફિન અને ડિસ્ટ્રોફિન વચ્ચેના ઔપચારિક અને કાર્યાત્મક તફાવતની વિચારણા અને સરકોલેમા સાથે યોગ્ય સ્થાનિકીકરણ સાથે આ અતિશય અભિવ્યક્તિને પ્રેરિત કરવાની ઉપયોગિતા યુટ્રોફિનની લાંબા ગાળાની વ્યૂહરચના હજુ પણ અસ્પષ્ટ બનાવે છે.નોંધનીય રીતે, સ્ત્રી વાહકો યુટ્રોફિન અભિવ્યક્તિની મોઝેઇક પેટર્ન દર્શાવે છે, અને ડિસ્ટ્રોફિન અને યુટ્રોફિન વચ્ચેનો ગુણોત્તર આ દર્દીઓમાં વિસ્તરેલ કાર્ડિયોમાયોપથીની ડિગ્રીને પ્રભાવિત કરી શકે છે, 69 જોકે વાહકોના મ્યુરિન મોડેલોએ દર્શાવ્યું છે..
ડિસ્ટ્રોગ્લાયકન સબકોમ્પ્લેક્સમાં બે પ્રોટીનનો સમાવેશ થાય છે, α- અને β-dystroglycan (α-, β-DG), બંને DAG1 જનીનમાંથી લખવામાં આવે છે અને પછી અનુવાદ પછી બે ઘટક પ્રોટીન 71 માં વિભાજિત થાય છે.α-DG એ DGCs ના બાહ્યકોષીય પાસામાં ખૂબ જ ગ્લાયકોસિલેટેડ છે અને લેમિનિન α2 માં પ્રોલાઇન અવશેષો તેમજ એગ્રીન72 અને પીકાક્યુલિન73 અને ડિસ્ટ્રોફિન73,74,75,76 ના CT/CR પ્રદેશ સાથે સીધો સંપર્ક કરે છે.O-લિંક્ડ ગ્લાયકોસિલેશન, ખાસ કરીને સેરીન અવશેષોનું, ECM સાથે તેની ક્રિયાપ્રતિક્રિયા માટે જરૂરી છે.ગ્લાયકોસિલેશન પાથવેમાં ઘણા ઉત્સેચકોનો સમાવેશ થાય છે જેનું પરિવર્તન સ્નાયુબદ્ધ ડિસ્ટ્રોફી તરફ દોરી જાય છે (કોષ્ટક 1 પણ જુઓ).આમાં O-mannosyltransferase POMT2, fucutin અને fucutin-related protein (FKRP), બે રિબિટોલ ફોસ્ફોટ્રાન્સફેરેસ કે જે કોર ગ્લાયકેનમાં ટેન્ડમ રિબિટોલ ફોસ્ફેટ્સ ઉમેરે છે અને LARGE1 પ્રોટીન કે જે ઝાયલોઝ અને ગ્લુકોઝ ઉમેરે છે તેનો સમાવેશ થાય છે.લીનિયર યુરોનિક એસિડ પોલિસેકરાઇડ, જે ગ્લાયકેન77 ના અંતમાં મેટ્રિક્સ ગ્લાયકેન તરીકે પણ ઓળખાય છે.FKRP ECM ના વિકાસ અને જાળવણીમાં પણ સામેલ છે, અને તેમાં પરિવર્તનો લેમિનિન α2 અને α-DG77,78,79 ની અભિવ્યક્તિમાં ઘટાડો તરફ દોરી જાય છે.વધુમાં, FKRP ગ્લાયકોસીલેટેડ ફાઈબ્રોનેક્ટીન 80 દ્વારા બેઝલ લેમિના અને કાર્ડિયાક એક્સ્ટ્રા સેલ્યુલર મેટ્રિક્સની રચનાનું નિર્દેશન પણ કરી શકે છે.
β-DG માં PPxY બંધનકર્તા મોટિફ છે જે YAP12 ને સીધું સ્થાનિકીકરણ અને અલગ કરે છે.આ એક રસપ્રદ શોધ છે કારણ કે તે સૂચવે છે કે DGC કાર્ડિયોમાયોસાઇટ સેલ ચક્રનું નિયમન કરે છે.નવજાત કાર્ડિયોમાયોસાઇટ્સમાં α-DH એગ્રીન સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરે છે, જે કોષ પરિપક્વતાને કારણે હૃદયના પુનર્જીવન અને DGC76 લિસિસને પ્રોત્સાહન આપે છે.જેમ જેમ કાર્ડિયોમાયોસાઇટ્સ પરિપક્વ થાય છે તેમ, એગ્રિન અભિવ્યક્તિ લેમિનિનની તરફેણમાં ઘટે છે, જે કોષ ચક્ર ધરપકડ76માં ફાળો આપે છે તેવું માનવામાં આવે છે.મોરીકાવા12 એ દર્શાવ્યું હતું કે YAP ના નકારાત્મક નિયમનકાર, ડિસ્ટ્રોફિન અને સાલ્વાડોરનું બેવડું નોકડાઉન ઇન્ફાર્ક્ટ-કારણ કરનાર રુમેનમાં કાર્ડિયોમાયોસાઇટ્સના હાયપરપ્રોલિફેશન તરફ દોરી જાય છે.આનાથી ઉત્તેજક વિચાર આવ્યો કે YAP મેનીપ્યુલેશન મ્યોકાર્ડિયલ ઇન્ફાર્ક્શન પછી પેશીઓના નુકસાનને રોકવા માટે ક્લિનિકલ મૂલ્યનું હોઈ શકે છે.આમ, એગ્રીન-પ્રેરિત DGC લિસિસ એક ધરીનું પ્રતિનિધિત્વ કરી શકે છે જે YAP સક્રિયકરણ માટે પરવાનગી આપે છે અને કાર્ડિયાક પુનર્જીવન માટે સંભવિત માર્ગ છે.
યાંત્રિક રીતે, સાર્કોલેમા અને બેસલ સ્તર 81 વચ્ચે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા જાળવવા માટે α- અને β-DG જરૂરી છે.α-DG અને α7 ઇન્ટિગ્રિન્સ બંને કોસ્ટલ ગેન્ગ્લિઅનમાં બળ જનરેશનમાં ફાળો આપે છે, અને α-DG ના નુકશાનથી સાર્કોલેમાને બેસલ લેમિનાથી અલગ કરવામાં આવે છે, જે હાડપિંજરના સ્નાયુ પેશીને સંકોચન-પ્રેરિત નુકસાન માટે સંવેદનશીલ બનાવે છે.અગાઉ વર્ણવ્યા મુજબ, ડિસ્ટ્રોગ્લાયકન કોમ્પ્લેક્સ DGCs ના એકંદર ટર્નઓવરને નિયંત્રિત કરે છે, જ્યાં કોગ્નેટ લિગાન્ડ લેમિનિનને બંધનકર્તા β-DG892 ના PPPY-બંધનકર્તા હેતુના ટાયરોસિન ફોસ્ફોરાયલેશનમાં પરિણમે છે.અહીં ટાયરોસિન ફોસ્ફોરાયલેશન ડિસ્ટ્રોફિન ડિસએસેમ્બલીને પ્રોત્સાહન આપે છે, જે DGC કોમ્પ્લેક્સને પલટાવે છે.શારીરિક રીતે, આ પ્રક્રિયા ખૂબ જ નિયંત્રિત છે, જે સ્નાયુબદ્ધ ડિસ્ટ્રોફી82માં ગેરહાજર છે, જો કે આ પ્રક્રિયાને નિયંત્રિત કરતી અંતર્ગત પદ્ધતિઓ સંપૂર્ણપણે સમજી શકાતી નથી.
ડાયસ્ટ્રોફિન કોમ્પ્લેક્સ અને સંબંધિત પ્રોટીન plectin83 દ્વારા ERK1/2 અને AMPK માર્ગોને સક્રિય કરવા માટે ચક્રીય ખેંચાણ દર્શાવવામાં આવ્યું છે.એકસાથે, plectin અને dystroglycan માત્ર એક સ્કેફોલ્ડ તરીકે કામ કરવા માટે જ જરૂરી નથી, પણ mechanotransduction માં ભાગ લેવા માટે પણ જરૂરી છે, અને plectin ના નોકડાઉન ERK1/2 અને AMPK83 ની પ્રવૃત્તિમાં ઘટાડો તરફ દોરી જાય છે.Plectin પણ cytoskeletal intermediate filament desmin સાથે જોડાય છે, અને desmin overexpression એ DMD84 ડબલ નોકઆઉટ માઉસ મોડલ, mdx:desmin અને mdx ઉંદરમાં રોગ ફેનોટાઇપને સુધારવા માટે દર્શાવવામાં આવ્યું છે.β-DG સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરીને, plectin પરોક્ષ રીતે DGC ને સાયટોસ્કેલેટનના આ ઘટક સાથે જોડે છે.વધુમાં, ડિસ્ટ્રોગ્લાયકેન વૃદ્ધિ પરિબળ રીસેપ્ટર-બંધનકર્તા પ્રોટીન 2 (Grb2) સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરે છે, જે સાયટોસ્કેલેટલ પુનઃ ગોઠવણીમાં સામેલ હોવાનું જાણીતું છે85.ઇન્ટિગ્રિન દ્વારા રાસ સક્રિયકરણ Grb2 દ્વારા મધ્યસ્થી થતું હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું છે, જે ઇન્ટિગ્રિન અને DGC86 વચ્ચે ક્રોસસ્ટૉક માટે સંભવિત માર્ગ પ્રદાન કરી શકે છે.
α-DH ગ્લાયકોસિલેશનમાં સામેલ જનીનોમાં પરિવર્તન કહેવાતા સ્નાયુબદ્ધ ડિસ્ટ્રોફી તરફ દોરી જાય છે.Dystroglycanopathies ક્લિનિકલ ભિન્નતા દર્શાવે છે પરંતુ મુખ્યત્વે α-DG અને લેમિનિન α277 વચ્ચેની ક્રિયાપ્રતિક્રિયામાં વિક્ષેપને કારણે થાય છે.DAG1 માં પ્રાથમિક મ્યુટેશનને કારણે થતા ડિસ્ટ્રોફિગ્લીકાનોસિસ સામાન્ય રીતે અત્યંત દુર્લભ છે, કદાચ કારણ કે તે ગર્ભ ઘાતક 87 છે, આમ ECM સાથે સેલ્યુલર જોડાણની જરૂરિયાતની પુષ્ટિ કરે છે.આનો અર્થ એ છે કે મોટાભાગના ડિસ્ટ્રોફિક ગ્લાયકેન રોગો ગ્લાયકોસિલેશન સાથે સંકળાયેલ ગૌણ પ્રોટીન પરિવર્તનને કારણે થાય છે.ઉદાહરણ તરીકે, POMT1 માં પરિવર્તનો અત્યંત ગંભીર વોકર-વોરબર્ગ સિન્ડ્રોમનું કારણ બને છે, જે એન્સેફાલી દ્વારા વર્ગીકૃત થયેલ છે અને નોંધપાત્ર રીતે આયુષ્ય (3 વર્ષથી ઓછું) 88 ઘટાડે છે.જો કે, FKRP પરિવર્તનો મુખ્યત્વે લિમ્બ-ગર્ડલ મસ્ક્યુલર ડિસ્ટ્રોફી (LGMD) તરીકે પ્રગટ થાય છે, જે સામાન્ય રીતે (પરંતુ હંમેશા નહીં) પ્રમાણમાં હળવા હોય છે.જો કે, FKRP માં પરિવર્તન WWS89 નું દુર્લભ કારણ દર્શાવવામાં આવ્યું છે.FKRP માં ઘણા પરિવર્તનો ઓળખવામાં આવ્યા છે, જેમાંથી સ્થાપક પરિવર્તન (c.826>A) સૌથી સામાન્ય રીતે LGMD2I90 નું કારણ બને છે.
LGMD2I પ્રમાણમાં હળવી સ્નાયુબદ્ધ ડિસ્ટ્રોફી છે જેની પેથોજેનેસિસ એક્સ્ટ્રા સેલ્યુલર મેટ્રિક્સ અને ઇન્ટ્રાસેલ્યુલર સાયટોસ્કેલેટન વચ્ચેના જોડાણના વિક્ષેપ પર આધારિત છે.આ જનીનોમાં પરિવર્તન ધરાવતા દર્દીઓમાં જીનોટાઇપ અને ફેનોટાઇપ વચ્ચેનો સંબંધ ઓછો સ્પષ્ટ છે, અને ખરેખર આ ખ્યાલ અન્ય DSC પ્રોટીનને લાગુ પડે છે.એફકેઆરપી મ્યુટેશન ધરાવતા કેટલાક દર્દીઓ શા માટે WWS સાથે સુસંગત રોગ ફેનોટાઇપ દર્શાવે છે જ્યારે અન્યમાં LGMD2I હોય છે?આ પ્રશ્નનો જવાબ આમાં હોઈ શકે છે i) ગ્લાયકોસિલેશન પાથવેનું કયું પગલું પરિવર્તન દ્વારા પ્રભાવિત થાય છે, અથવા ii) કોઈપણ પગલા પર હાઈપોગ્લાયકોસિલેશનની ડિગ્રી.α-DG નું હાઈપોગ્લાયકોસીલેશન હજુ પણ ECM સાથે અમુક અંશે ક્રિયાપ્રતિક્રિયાને મંજૂરી આપી શકે છે જે હળવા એકંદર ફેનોટાઇપમાં પરિણમે છે, જ્યારે બેઝમેન્ટ મેમ્બ્રેનમાંથી વિભાજન રોગના ફેનોટાઇપની તીવ્રતામાં વધારો કરે છે.LGMD2I ધરાવતા દર્દીઓ પણ DCM વિકસાવે છે, જો કે આ DMD કરતા ઓછું દસ્તાવેજીકૃત છે, જે કાર્ડિયોમાયોસાઇટ્સના સંદર્ભમાં આ પરિવર્તનોને સમજવાની તાકીદને પ્રેરિત કરે છે.
sarcospan-sarcoglycan subcomplex DHA ની રચનાને પ્રોત્સાહન આપે છે અને β-DH સાથે સીધો સંપર્ક કરે છે.કાર્ડિયાક પેશીમાં ચાર દિશાહીન સાર્કોગ્લાયકેન્સ છે: α, β, γ અને δ91.તાજેતરમાં એવું વર્ણન કરવામાં આવ્યું છે કે SGCA જનીનના એક્ઝોન 3 માં c.218C>T મિસસેન્સ મ્યુટેશન અને એક્સોન્સ 7-8 માં આંશિક હેટરોઝાયગસ ડિલીટેશન LGMD2D92 નું કારણ બને છે.જો કે, આ કિસ્સામાં, લેખકોએ કાર્ડિયાક ફેનોટાઇપનું મૂલ્યાંકન કર્યું નથી.
અન્ય જૂથોએ શોધી કાઢ્યું છે કે પોર્સાઇન93 અને માઉસ94 મોડલમાં એસજીસીડી સરકોગ્લાયકેન સબકોમ્પ્લેક્સમાં પ્રોટીન અભિવ્યક્તિમાં ઘટાડો કરે છે, જે ડીજીસીની એકંદર રચનાને વિક્ષેપિત કરે છે અને ડીસીએમ તરફ દોરી જાય છે.વધુમાં, SGCA, SGCB, અથવા SGCG મ્યુટેશન ધરાવતા તમામ દર્દીઓમાંથી 19% દર્દીઓને ડાયલેટેડ કાર્ડિયોમાયોપથી હોવાનું નોંધવામાં આવ્યું હતું, અને તમામ દર્દીઓમાંથી 25%ને પણ શ્વસન સહાયની જરૂર હતી95.
sarcoglycan (SG) δ માં રિસેસિવ મ્યુટેશનના પરિણામે સાર્કોગ્લાયકન કોમ્પ્લેક્સમાં ઘટાડો અથવા સંપૂર્ણ ગેરહાજરીમાં પરિણમે છે અને તેથી કાર્ડિયાક પેશીઓમાં DGC અને LGMD અને તેની સાથે સંકળાયેલ DCM96 માટે જવાબદાર છે.રસપ્રદ રીતે, SG-δ માં પ્રબળ-નકારાત્મક પરિવર્તનો કાર્ડિયોવેસ્ક્યુલર સિસ્ટમ માટે વિશિષ્ટ છે અને પારિવારિક વિસ્તરેલ કાર્ડિયોમાયોપથી97નું કારણ છે.SG-δ R97Q અને R71T પ્રબળ-નકારાત્મક પરિવર્તનો કુલ DGC98 ની નોંધપાત્ર ક્ષતિ વિના ઉંદર કાર્ડિયોમાયોસાઇટ્સમાં સ્થિરપણે વ્યક્ત કરવામાં આવ્યા હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું છે.જો કે, આ પરિવર્તનો વહન કરતા હૃદય કોષો DCM98 ફેનોટાઇપ સાથે સુસંગત, યાંત્રિક તાણ હેઠળ સરકોલેમા નુકસાન, અભેદ્યતા અને યાંત્રિક તકલીફ માટે વધુ સંવેદનશીલ હોય છે.
સાર્કોસ્પાન (એસએસપીએન) એ 25 kDa ટેટ્રાસ્પેનિન છે જે સાર્કોગ્લાયકેન સબકોમ્પ્લેક્સમાં સ્થાનીકૃત છે અને તે પ્રોટીન સ્કેફોલ્ડ 99,100 તરીકે કામ કરે છે તેવું માનવામાં આવે છે.પ્રોટીન સ્કેફોલ્ડ તરીકે, SSPN α-DG99,101 ના સ્થાનિકીકરણ અને ગ્લાયકોસિલેશનને સ્થિર કરે છે.માઉસ મોડલ્સમાં SSPN ની વધુ પડતી અભિવ્યક્તિ સ્નાયુ અને લેમિનિન 102 વચ્ચેના બંધનને વધારે છે.વધુમાં, SSPN એ ઇન્ટિગ્રિન્સ સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરતું દર્શાવવામાં આવ્યું છે, જે બે પાંસળી કમિશન, DGC અને ઇન્ટિગ્રિન-ટેલિન-વિનક્યુલિન ગ્લાયકોપ્રોટીન સ્ટ્રક્ચર100,101,102 વચ્ચેના ક્રોસસ્ટૉકની ડિગ્રી સૂચવે છે.SSPN ના નોકડાઉનને કારણે માઉસના હાડપિંજરના સ્નાયુમાં α7β1 વધારો થયો.
તાજેતરના અધ્યયનમાં દર્શાવવામાં આવ્યું છે કે સાર્કોસ્પાન ઓવરએક્સપ્રેશન કાર્ડિયાક પેશીઓમાં α-DG ની પરિપક્વતા અને ગ્લાયકોસિલેશનને વધારે છે, જે DMD ના mdx માઉસ મોડેલમાં ગેલેક્ટોસિલામિનોટ્રાન્સફેરેઝ 2 (Galgt2) નોકડાઉનથી સ્વતંત્ર છે, ત્યાંથી રોગ ફેનોટાઇપ 101 ની ક્રિયાપ્રતિક્રિયા સાથે જટિલતામાં વધારો કરી શકે છે. ECM, ત્યાંથી મોટા ભાગના રોગને ઓછો કરે છે.વધુમાં, તેઓએ દર્શાવ્યું છે કે સાર્કોસ્પેન ઓવરએક્સપ્રેસન ડીજીસી સાથે β1D ઇન્ટિગ્રિનની ક્રિયાપ્રતિક્રિયાને ઘટાડે છે, જે ઇન્ટિગ્રિન કોમ્પ્લેક્સ 101 ના નિયમનમાં સાર્કોસ્પેનની સંભવિત ભૂમિકાને પ્રકાશિત કરે છે.
સિન્ટ્રોફિન્સ એ નાના (58 kDa) પ્રોટીનનું એક કુટુંબ છે જે DGC ને સ્થાનીકૃત કરે છે, તેઓ પોતાની જાતને આંતરિક એન્ઝાઈમેટિક પ્રવૃત્તિ ધરાવતા નથી અને મોલેક્યુલર એડેપ્ટર 103,104 તરીકે સેવા આપે છે.પાંચ આઇસોફોર્મ્સ (α-1, β-1, β-2, γ-1 અને γ-2) પેશી-વિશિષ્ટ અભિવ્યક્તિ દર્શાવતા ઓળખવામાં આવ્યા છે, જેમાં α-1 આઇસોફોર્મ મુખ્યત્વે સ્ટ્રાઇટેડ સ્નાયુ પેશી 105 માં વ્યક્ત થાય છે.સિન્ટ્રોફિન્સ મહત્વપૂર્ણ એડેપ્ટર પ્રોટીન છે જે હાડપિંજરના સ્નાયુ 106 માં ચેતાકોષીય નાઈટ્રિક ઓક્સાઇડ સિન્થેઝ (nNOS) સહિત ડિસ્ટ્રોફિન અને સિગ્નલિંગ પરમાણુઓ વચ્ચે સંચારની સુવિધા આપે છે.α-સિન્ટ્રોફિન ડાયસ્ટ્રોફિન 16-17 સ્પેક્ટ્રિન રિપીટ ડોમેન સાથે સીધો સંપર્ક કરે છે, જે બદલામાં nNOS106,107 PDZ-બંધનકર્તા મોટિફ સાથે જોડાય છે.
સિન્ટ્રોફિન્સ PH2 અને SU બંધનકર્તા ડોમેન્સ દ્વારા ડિસ્ટ્રોબ્રેવિન સાથે પણ ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરે છે, અને તેઓ એક્ટિન સાયટોસ્કેલેટન 108 સાથે પણ ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરે છે.ખરેખર, સાયટોસ્કેલેટલ ડાયનેમિક્સના નિયમનમાં સિન્ટ્રોફિન્સ ખાસ કરીને મહત્વની ભૂમિકા ભજવે છે, અને α અને β આઇસોફોર્મ્સ એફ-એક્ટિન 108 સાથે સીધી રીતે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરવામાં સક્ષમ છે અને આ રીતે સંભવતઃ તણાવના નિયમનમાં અને સેલ્યુલરના બાયોમિકેનિક્સમાં ભૂમિકા ભજવે છે. અસરવધુમાં, સિન્ટ્રોફિન્સ Rac1109 દ્વારા સાયટોસ્કેલેટનને નિયંત્રિત કરવા માટે દર્શાવવામાં આવ્યા છે.
મોડ્યુલેટીંગ સિન્ટ્રોફિન સ્તરો કાર્ય પુનઃસ્થાપિત કરી શકે છે, અને મીની-ડિસ્ટ્રોફિનનો ઉપયોગ કરીને તાજેતરના અભ્યાસ દર્શાવે છે કે ΔR4-R23/ΔCT રચના α-સિન્ટ્રોફિન તેમજ અન્ય DGC પ્રોટીનને WT mdx કાર્ડિયોમાયોસાઇટ્સ સાથે તુલનાત્મક સ્તરો પર પુનઃસ્થાપિત કરવામાં સક્ષમ છે.
સાયટોસ્કેલેટનના નિયમનમાં તેમની ભૂમિકા ઉપરાંત, સિન્ટ્રોફિન્સ આયન ચેનલો 111,112,113 ના નિયમનમાં પણ સારી રીતે દસ્તાવેજીકૃત છે.સિન્ટ્રોફિન્સનું PDZ-બંધનકર્તા હેતુ કાર્ડિયાક વોલ્ટેજ-આધારિત Nav1.5111 ચેનલનું નિયમન કરે છે, જે કાર્ડિયાક ઉત્તેજના અને વહન સ્થાપિત કરવામાં મુખ્ય ભૂમિકા ભજવે છે.રસપ્રદ વાત એ છે કે, mdx માઉસ મોડેલમાં, Nav1.5 ચેનલો ડાઉન રેગ્યુલેટેડ જોવા મળી હતી અને 111 પ્રાણીઓમાં કાર્ડિયાક એરિથમિયા જોવા મળ્યા હતા.વધુમાં, મિકેનોસેન્સિટિવ આયન ચેનલોનું કુટુંબ, ટ્રાન્ઝિઅન્ટ રીસેપ્ટર પોટેન્શિયલ ચેનલ (TRPC), કાર્ડિયાક ટીશ્યુ 113 માં α1-સિન્ટ્રોફિન દ્વારા નિયંત્રિત હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું છે અને DMD112 માઉસ મોડલમાં એરિથમિયા સુધારવા માટે TRPC6 નિષેધ દર્શાવવામાં આવ્યો છે.DMD માં TRPC6 પ્રવૃત્તિમાં વધારો થવાથી કાર્ડિયાક એરિથમિયામાં પરિણમે છે, જે PKG 112 સાથે જોડવામાં આવે ત્યારે રાહત મળે છે.યાંત્રિક રીતે, ડિસ્ટ્રોફિન અવક્ષય [Ca2+]i ના સ્ટ્રેચ-પ્રેરિત પ્રવાહને પ્રોત્સાહન આપે છે જે તેને સક્રિય કરવા માટે TRPC6 ની ઉપરની તરફ કાર્ય કરે છે, જેમ કે કાર્ડિયોમાયોસાઇટ્સ અને વેસ્ક્યુલર સ્મૂથ સ્નાયુ કોષો112,114 માં બતાવ્યા પ્રમાણે.ખેંચવા માટે TRPC6 નું હાયપરએક્ટિવેશન તેને DMD112,114 માં મુખ્ય મિકેનોસેન્સર અને સંભવિત રોગનિવારક લક્ષ્ય બનાવે છે.
ડિસ્ટ્રોફિનની ખોટ સમગ્ર DGC કોમ્પ્લેક્સના લિસિસ અથવા ચિહ્નિત દમન તરફ દોરી જાય છે, ત્યારબાદ ઘણા મિકેનપ્રોટેક્ટીવ અને મિકેનોટ્રાન્સડક્શન કાર્યોની ખોટ થાય છે, પરિણામે DMD માં સ્ટ્રાઇટેડ સ્નાયુ પેશીઓમાં આપત્તિજનક ફેનોટાઇપ જોવા મળે છે.તેથી, તે ધ્યાનમાં લેવું વાજબી હોઈ શકે છે કે આરએસકે કોન્સર્ટમાં કાર્ય કરે છે અને વ્યક્તિગત ઘટકો અન્ય ઘટકોની હાજરી અને કાર્ય પર આધારિત છે.આ ખાસ કરીને ડિસ્ટ્રોફિન માટે સાચું છે, જે કાર્ડિયોમાયોસાઇટ્સમાં સરકોલેમા કોમ્પ્લેક્સના એસેમ્બલી અને સ્થાનિકીકરણ માટે જરૂરી જણાય છે.દરેક ઘટક સારકોલેમાના એકંદર સ્થિરીકરણમાં, મુખ્ય સહાયક પ્રોટીનનું સ્થાનિકીકરણ, આયન ચેનલોનું નિયમન અને જનીન અભિવ્યક્તિમાં યોગદાન આપવામાં અનન્ય ભૂમિકા ભજવે છે અને DGCમાં એક પ્રોટીનની ખોટ સમગ્ર મ્યોકાર્ડિયમના ડિસરેગ્યુલેશન તરફ દોરી જાય છે.
ઉપર બતાવ્યા પ્રમાણે, ઘણા DGC પ્રોટીન મિકેનોટ્રાન્સડક્શન અને સિગ્નલિંગમાં સામેલ છે, અને ડિસ્ટ્રોફિન ખાસ કરીને આ ભૂમિકા માટે યોગ્ય છે.જો DGC પાંસળીમાં સ્થિત છે, તો આ અભિપ્રાયની પુષ્ટિ કરે છે કે તે ઇન્ટિગ્રિન્સ સાથે મિકેનોટ્રાન્સડક્શનમાં ભાગ લે છે.આમ, ડીજીસી શારીરિક રીતે એનિસોટ્રોપિક ફોર્સ ટ્રાન્સફરમાંથી પસાર થાય છે અને ઇન્ટ્રાસેલ્યુલર માઇક્રોએનવાયર્નમેન્ટના મિકેનોસેન્સરી અને સાયટોસ્કેલેટલ પુન: ગોઠવણીમાં ભાગ લે છે, ટેન્સગ્રિટી મોડલ સાથે સુસંગત છે.વધુમાં, Dp427m તેના કેન્દ્રીય કોર ડોમેનમાં સ્પેક્ટ્રિન રિપીટનું વિસ્તરણ કરીને આવનારા બાયોમિકેનિકલ દળોને બફર કરે છે, ત્યાં વિસ્તૃત 800 nm રેન્જમાં 25 pN અનવાઇન્ડિંગ ફોર્સ જાળવી રાખીને મિકેનપ્રોટેક્ટર તરીકે કામ કરે છે.વિભાજન દ્વારા, ડિસ્ટ્રોફિન કાર્ડિયોમાયોસાઇટ્સ 10 દ્વારા ઉત્પાદિત સંકોચન-રિલેક્સેશનના બળને "બફર" કરવામાં સક્ષમ છે.પ્રોટીન અને ફોસ્ફોલિપિડ્સની વિવિધતાને જોતાં કે જે સ્પેક્ટ્રિન રિપીટ ડોમેન્સ સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરે છે, તે અનુમાન કરવું રસપ્રદ છે કે શું સ્પેક્ટ્રિન રિપીટ અનવાઈન્ડિંગ મિકેનૉસેન્સિટિવ પ્રોટીનના બંધનકર્તા ગતિશાસ્ત્રને ટેલિન116,117,118ની જેમ જ બદલી નાખે છે.જો કે, આ હજી નક્કી થયું નથી અને વધુ તપાસ જરૂરી છે.